Claude diseña proteínas minibinders contra neurotoxinas de escorpión: 17 de 211 diseños se unen en el laboratorio

Anthropic describe un experimento en el que un modelo de investigación interno, operando dentro de Claude Science, diseñó minibinders (proteínas pequeñas que se adhieren con fuerza a una diana) contra neurotoxinas de escorpión. El trabajo se desarrolló en colaboración con la firma de investigación financiera Citrini Research, que había planteado si Claude y el descubrimiento de fármacos con IA podían permitir que un grupo de no expertos motivados abordara un problema real de salud humana. La esperanza a largo plazo es contribuir a un futuro antiveneno de escorpión.

El contexto sanitario: según el artículo, los escorpiones pican a 1,2 millones de personas o más al año, con más de 3.250 muertes, sobre todo entre niños en regiones con acceso limitado a atención médica. Los tratamientos nuevos son caros de producir y difícilmente recuperarían su coste de desarrollo, por lo que la envenenación por escorpión se ha descrito como una enfermedad tropical desatendida. Las neurotoxinas más peligrosas para humanos se unen a los canales de sodio de las neuronas; al alterarlos, los nervios se disparan a destiempo, se liberan grandes cantidades de hormonas del estrés como la adrenalina y, en casos graves, puede haber insuficiencia cardiaca y acumulación de líquido en los pulmones. Los antivenenos actuales se fabrican inmunizando caballos con veneno de miles de escorpiones y purificando los anticuerpos, un proceso que puede llevar meses; suelen funcionar solo para pocas neurotoxinas y son caros o escasos en muchas regiones.

El diseño de novo ofrece una alternativa: generar computacionalmente proteínas desde cero contra una diana concreta y optimizarlas en potencia y estabilidad. El enfoque se inspiró en un trabajo previo que diseñó proteínas de novo que neutralizaban neurotoxinas de serpiente y protegían a ratones. Según Anthropic, no se han descrito hasta ahora binders de novo contra neurotoxinas de escorpión.

La campaña apuntó a cinco neurotoxinas de cuatro regiones: México (Cn2), Brasil (Ts1), norte de África (AaH I y AaH II) y Oriente Medio (LqhIII), siempre dirigidas al sitio de unión al canal. Claude eligió las estructuras buscando en el Protein Data Bank y en la base AlphaFold, y seleccionó cinco hotspots (posiciones de aminoácidos diana) por toxina. Además de binders individuales, se pidió explorar binders multitoxina: contra las β-toxinas Ts1 y Cn2, contra las α-toxinas AaH II, AaH I y LqhIII, y contra las cinco a la vez. La motivación es práctica: una sola molécula contra varias toxinas reduciría el número de componentes de un cóctel antiveneno universal. Las cinco toxinas comparten pliegue, pero sus secuencias son solo entre un 26 % y un 62 % idénticas.

El proceso: el prompt inicial definía las dianas, las herramientas de diseño y plegado, y las reglas de novedad, puntuación y filtrado. Durante 64 horas Claude trabajó de forma mayoritariamente autónoma, con cuatro indicaciones de seguimiento, y también analizó datos, generó figuras y redactó el informe bajo supervisión. Usó 12 herramientas de diseño para generar 318.484 diseños, descartando los que se parecían a una toxina o a una proteína conocida, y co-plegó y filtró 553.052 pares diseño-toxina. La campaña requirió del orden de 10.000 horas de GPU; Anthropic reconoce que es más de lo que suele estar al alcance de los investigadores, y señala que han acelerado estos modelos unas 4 veces de media y que un prompt simplificado con un agente y una GPU durante 24 horas alcanza puntuaciones in silico comparables. Claude trabajó 24 horas tras el primer prompt y los seguimientos se centraron sobre todo en el diseño multitoxina; la mayoría de los 180 diseños elegidos, incluido el mejor binder (Cn2-B1), se seleccionaron tras el tercer seguimiento. Claude envió las secuencias a Twist Bioscience (en correos indicados como escritos por Claude). Después el equipo añadió 31 diseños con ayuda de Claude, hasta 211: 60 contra una sola toxina (12 por toxina), 30 contra las dos β-toxinas, 30 contra las tres α-toxinas y 91 contra las cinco.

Las pruebas: Adaptyv Bio expresó los diseños en un sistema libre de células y Twist Bioscience en células de mamífero (riñón humano) como fusiones con Fc. Ambos midieron la unión por resonancia de plasmón superficial (SPR), obteniendo la constante de disociación (KD); cuanto menor, más fuerte la unión. Los criterios para considerar un diseño un binder eran estrictos: ser un acierto en ambos laboratorios (LqhIII se evaluó solo en Adaptyv Bio), mostrar unión en todas las réplicas con KD de 1 µM o más estrecha, y no dar señal frente a CLEC12A, una proteína humana no relacionada usada para medir unión inespecífica.

Resultados: 17 de los 211 diseños cumplieron los criterios, cada uno contra una sola toxina: siete contra Cn2, cuatro contra AaH II, cuatro contra AaH I y dos contra LqhIII. Entre los 60 diseños de toxina única, 11 fueron binders (18 %), una tasa coherente con campañas típicas de diseño de proteínas. Ninguno de los diseños multitoxina cumplió los criterios para más de una toxina. Anthropic apunta posibles explicaciones: las capacidades actuales de Claude, el prompting, las limitaciones de las herramientas de diseño o incluso la viabilidad biológica del diseño multitoxina.

Los dos mejores binders, Cn2-B1 y Cn2-B2, se dirigen a Cn2, de la toxina del escorpión mexicano Centruroides noxius, y se unieron con afinidades KD de un solo dígito nanomolar en ambos laboratorios. Experimentos de competencia sugieren que se unen en o cerca del mismo epítopo que el anticuerpo LR, que según lo publicado neutraliza Cn2 en ratones y cuyo sitio cubre la parte de la toxina que se une al canal de sodio. Anthropic sostiene que esto sugiere que probablemente neutralizarán Cn2, aunque no lo ha comprobado. Como referencia, anticuerpos y nanocuerpos siguen siendo el estándar a batir: tres moléculas tienen afinidades publicadas por debajo de 1 nM contra Cn2 o AaH II y protegen a ratones.

Limitaciones: los resultados muestran unión solo frente a toxinas recombinantes, no purificadas de veneno. No se probó la neutralización in vitro ni la eficacia in vivo, por lo que Anthropic subraya que no afirma haber producido un antiveneno. Para avanzar con Cn2-B1 habría que confirmar la unión a toxina purificada de veneno, evaluar su función con registros de patch-clamp y probarlo en ratones; además, un tratamiento debe ser seguro, estable, asequible y estar disponible donde ocurren las picaduras, lo que exige cooperación de clínicos, financiadores y responsables políticos.

Dos expertos externos, Susana Vázquez Torres (CNIO, Madrid) y Timothy P. Jenkins (Universidad Técnica de Dinamarca), valoraron el trabajo como un primer paso prometedor. Vázquez Torres opina que diseñar un binder contra casi cualquier diana ya no parece irreal y que la unión ya no es el principal cuello de botella; el impacto real dependerá de las fases posteriores para convertir los binders en fármacos seguros, asequibles y accesibles. Jenkins destaca que diseñar binders creíbles contra cinco toxinas en paralelo y en días es una muestra del cambio de paradigma en el descubrimiento terapéutico, especialmente en enfermedades desatendidas con pocos incentivos comerciales.

Anthropic publica los 211 diseños con sus estructuras predichas, puntuaciones y datos experimentales para que otros investigadores construyan sobre ellos, junto con un informe técnico.